制药企业清洁验证：关键因素分析与实践应用

制药企业为避免污染后续药物产品，在生产前必须进行充分的清洗清洁，证明针对特定设备和产品的清洗程序，能有效地去除设备内表面所生产的产品残留和清洗剂残留，清洗后的产品残留符合规定的可接受标准，使后续生产的产品不会受到污染而危害患者的安全。本文对影响清洁验证的因素进行汇总和讨论。

1. 清洁验证的前提条件确认

Texwipe的TOC清洁验证套装通过专有清洁程序确保低TOC水平，简化清洁验证取样过程，提供便捷、安全的取样体验，确保取样准确性并减少污染风险。

在执行清洁后的验证取样测试前，应首先确认下列项目已完成。

（1）设备清洗程序确定

根据产品特性和设备参数，设定相关设备产品生产后的清洗程序，进行清洗，包括下列关键参数。

（2）产品残留分析方法确认

相关产品的残留检测分析方法已验证完成，可以用于产品残留的检测。用于检测残留或污染物的分析方法应对被分析的物质特定有效，具备灵敏性，能够反映以计算出的合格限度为基础的清洗程序的可接受性。

（3）擦拭取样回收率试验

根据相关产品残留限度的计算结果，配制与计算的残留限度浓度接近的产品溶液，选择与需要清洗的设备内表面相同的材质样片，相同的取样工器具和溶解试剂，使用相同的取样方法，进行回收率研究。

2. 清洁验证的方法确定

（1）设备与产品分类

为简化清洗验证研究，根据适当的原则，将相同或类似的设备和产品进行分类或分组，在许多相似种类中选择一个产品或设备进行清洗验证。

（2）产品选择

可综合考虑产品在水中的溶解度、清洁剂、日治疗剂量、半数致死量、生产批量进行选择。

（3）设备相关最差条件

如果设备中产品接触表面是由相同材质（例如不锈钢）制成，并且设备设计、操作原理、型号和清洗程序类似，可进行设备分组，选择有代表性的设备进行清洗验证测试。

设备分组标准如下：

相同的、可互换的，并采用同一清洁程序的设备可以归为一类；
采用同一操作原理和相同清洗程序的设备，但是产品接触表面面积不同，如果它们可以互换，可归为一类。

用于清洁验证采样的套件，该套件兼容多种不同的 TOC（总有机碳）分析仪器，包括 Sievers Model 800/900、Anatel ANATOC™、Teledyne Tekmar、OI Analytical Model 1010 和 Shimadzu TOC-V Series™ TOC 分析仪。美国Texwipe TX3340取样瓶棉签套装盒装

3. 清洁验证的检测方法及残留限度

（1）残留限度计算

应参考相关验证指南，可基于以下两种方法来设立清洗验证的可接受标准。

10ppm标准（任何产品中，前一产品活性成分的最大污染水平不超过10ppm浓度）；
基于毒理的计算标准。

（2）检测方法及限度确定

基于产品特性采用合适的检测方法作为清洁验证的检测方法，限度选用最严格的残留限度。

4. 取样方法及取样点位置

（1）擦拭取样

擦拭吸收能力：用于擦拭的拭子须有充分的溶剂吸收能力，能够被湿润或渗透，可以溶解残留物。
擦拭干扰：应使用合适的拭子作为擦拭材料。
取样方法：清洗程序结束后，分别使用溶剂湿润的拭子擦拭先前已确定的部位，每个取样部位的擦拭取样面积约100cm²。

（2）淋洗水取样

清洗程序结束后按照检测项依次进行取样送检。

5. 清洁验证失败影响因素分析

清洁验证执行过程中，影响其成功的因素包括：

清洁程序不够彻底；
清洁剂不合适；
清洁程序不正确；
操作不当；
清洁验证方法不准确；
设备本身存在问题；
其他因素，如环境条件、人员操作水平等。

6. 实例分析

（1）重视清洁验证取样器具的污染风险

某企业清洁验证结果经常发现微生物限度超标，甚至清洗6次才符合规定。经过排查，发现取样器具存放时间过长，导致微生物限度污染。

（2）重视残留物的清洁分析方法开发

选择合适的分析方法是清洁验证成功的前提。企业常用的清洁验证分析方法包括：

高效液相色谱法（HPLC）；
薄层色谱法（TLC）；
紫外分光光度法（UV）；
总有机碳（TOC）检测法；
电泳分析法；
pH值和电导率检测法。

选择TOC清洁验证棉签厂家时，应重点考察其洁净室等级、材料纯度、超纯水系统、生产设备及质量检测能力，以确保产品质量达标。

HPLC 具有高灵敏度和专属性，但成本较高；TLC 适用于定量分析，但样品制备时间较长；UV 灵敏度高，但无法定量；TOC 可快速检测水溶性有机物，但专属性较差；电泳分析法适用于生物药品，但成本较高且样品周转时间长。